肿瘤细胞“善变”的神秘面纱被揭开

香浓

来源：光明日报

本报武汉1月23日电（记者张锐、王建宏）恶性肿瘤之所以难治疗、易复发，一个根本原因是，肿瘤细胞非常“善变”——它们能在不同状态间来回切换，从而逃避药物等治疗手段的攻击而存活下来。一直以来，科学家在求索：在这些不断变化的细胞状态中，是否存在一个真正的“枢纽状态”，抓住它就能撼动全局？

记者从华中农业大学获悉，华中农业大学生物医学与健康学院颜彦教授团队与合作者的研究成果日前在线发表于在国际期刊《自然》。该研究通过构建一整套高度集成的新型小鼠遗传报告系统，首次精准定位并证实，在肺癌中存在着一类拥有“高可塑性细胞状态”（以下简称“HPCS”）的特殊肿瘤细胞，它们连接并调控着不同细胞状态之间的相互转变，如同肿瘤内部的“交通枢纽”，是驱动肺癌进展、造成肿瘤细胞多样性以及产生治疗耐受的关键源头。这项研究为理解癌症可塑性的组织规律提供了全新的理论框架，也为开发靶向肿瘤细胞状态转换的新型治疗策略奠定了重要基础。

该研究团队开发了一套新型遗传报告系统，能实现对特定肿瘤细胞状态的原位精准标记、纵向谱系追踪及定点特异性清除，相当于给肿瘤细胞装上了“可追踪芯片”和“定点清除开关”。团队利用该项报告系统鉴定出一类被称为HPCS的细胞群体：它们展现出惊人的“变身”能力——不仅能分化产生各种类型的肿瘤细胞，其他已分化的细胞在特定条件下也能“逆向”回归该状态，从而呈现出双向、非线性的可塑性特征。

如果把肿瘤比作一张动态的“交通网络”，不同细胞状态就像分布于其中的不同“城市区域”，而状态转换则如同连接各区的“公路系统”。研究发现，HPCS并非普通节点，而是位于中心的“交通枢纽”。细胞经此枢纽，可向不同分化路径“发车”，也可在特定条件下“回流”再次进入HPCS状态，从而持续维持肿瘤群体的异质性与演进潜能。该发现确立了HPCS作为肿瘤细胞状态转换与命运决定的关键枢纽。

这一发现揭示了一种有别于传统“癌症干细胞”理论的新组织原则：HPCS并非直接参与肿瘤扩张的“战斗单元”，而更像一个持续供应“高增殖潜能细胞”的“指挥中枢”，间接而持续地维持肿瘤进展。

进一步研究表明，在肿瘤发生早期清除HPCS虽不影响肿瘤形成，却能有效阻断其向恶性阶段演进；而在已建立的晚期肿瘤中靶向清除该类细胞，则可显著抑制肿瘤生长。

值得注意的是，该细胞状态高表达一种名为uPAR的细胞表面蛋白，这相当于为其赋予了可被特异性识别的“分子标识”。基于此，研究团队采用靶向uPAR的“CAR-T免疫细胞”进行治疗，不仅成功清除了HPCS细胞，还能显著延缓肿瘤进展。

在动物实验中，如果靶向清除这类细胞，再配合常规化疗或靶向药，几乎能实现肿瘤的完全清除。这一发现从功能层面挑战了“残留病灶不可避免”的传统观点，首次证实驱动治疗耐受的核心细胞状态具备可靶向性。

(责编：郝帅、陈键)